Tuesday, 27 October 2015

Hewan Pemakai Alat

i sekitar mereka, baik untuk makan atau pun perlindungan diri. Berikut beberapa contoh binatang-binatang tersebut:

Berang-berang laut (Enhydra lutris) menggunakan batu yang diletakkan di atas perutnya atau benda keras lainnya untuk memecah cangkang kerang.


Penggunaan benda keras seperti batu untuk memecah makanan juga diperagakan oleh monyet capuchin (Cebus capucinus) dan simpanse (Pan troglodytes dan Pan paniscus). Simpanse diketahui menggunakan alat untuk memancing rayap.



Burung gagak (Corvus sp) diakui sebagai burung yang paling cerdas. Burung yang menurut mitos merupakan pembawa sial ini mampu menggunakan teknologi yang lebih maju, yakni kendaraan yang lewat di jalan beraspal, untuk memecahkan kulit biji yang keras. Selain itu, gagak juga menggunakan ranting untuk mengumpulkan makanan seperti larva serangga.



Burung biasanya doyan roti. Namun, burung heron hijau (Butorides virescens) memiliki pemikiran berbeda. Tidak puas hanya dengan roti, burung ini justru menggunakannya untuk mendapatkan makanan yang lebih enak. Burung heron hijau menggunakan roti untuk memancing ikan.

Aktivitas memancing ini juga dilakukan oleh kerabatnya, yakni burung heron punggung-hijau (Ardeola striata), dengan menggunakan lalat atau serangga lainnya, ranting, dan daun (Higuchi, 1986).

Kepiting dekorator, yang terdiri dari beberapa spesies kepiting, menggunakan barang-barang di sekitarnya untuk 'berhias' dalam rangka membantu kamuflase.


Sekelompok peneliti biologi dari Museum Victoria, Melbourne, Australia, menjumpai gurita kelapa (Amphioctopus marginatus) yang menggunakan batok kelapa sebagai pelindung, saat melakukan riset di perairan Sulawesi Utara pada 2009. Penelitian ini dipublikasikan di jurnal Current Biology.


Kepiting pertapa, atau dalam bahasa Inggris disebut hermit crab, memiliki perut yang lunak, sehingga bisa menjadi menu favorit para predator di laut. Untuk melindungi dirinya, binatang yang disebut juga kelomang ini menggunakan cangkang bekas siput laut sebagai bunker fisik. Namun, ternyata pelindung tersebut tidak cukup memadai. Predator cerdas seperti gurita masih bisa menariknya keluar. Untuk itu, setidak tiga spesies dari Dardalus spp, yakni D. pedunculatus dari Samudera Hindia, D. tinctor dari Laut Merah, dan D. deformis dari Karang Penghalang Besar, menggunakan pelindung kimia sebagai tambahan. Mereka dapat berkolaborasi dengan anemon, seperti Calliactis polypus. Kelomang bisa memindahkan anemon ke atas cangkang mereka. Sengat dan racun anemon cukup ampuh membuat gurita mengurungkan niat untuk menjadikannya mangsa.
(Sumber: Darlyne A. Murawski, National Geographic)


Referensi
Golgowski N (26 Agustus 2012) Green Heron captured using bread as fishing bait in astonishing show of deferred gratification. Daily Mail: http://www.dailymail.co.uk/news/article-2193879/Green-Heron-captured-using-bread-FISHING-BAIT-astonishing-deferred-gratification.html Diakses: 28 Oktober 2015
Higuchi H (1986) Individual differences in bait-fishing by the Green-backed Heron Ardeola striata associated with territory quality. IBIS 130: 39-44


Sunday, 25 October 2015

Gempa Bumi Semenanjung Muria Tak Lazim

JAKARTA, KOMPAS – Gempa berkekuatan magnitude 5 mengguncang Semenanjung Muria, Pati, Jawa Tengah, Jumat (23/10), 01.10 WIB. Meski dari skala kekuatannya relatif kecil, gempa itu dianggap signifikan karena terjadi di luar zona kegempaan yang lazim. Gempa itu menguatkan pentingnya memetakan lagi sesar yang semula dianggap tak aktif.
Kepala Bidang Mitigasi Gempa Bumi dan Tsunami Badan Meteorologi, Klimatologi, dan Geofisika Daryono mengatakan, gempa bumi berpusat di pesisir. Persisnya pada koordinat 6,39 Lintang Selatan dan 110,91 Bujur Timur, 26 kilometer timur laut Kota Jepara. Kedalaman pusat gempa 14 km dari permukaan laut. Guncangan gempa bumi dilaporkan dirasakan di Kota Jepara dan Pati pada II-III MMI (modified mercally intensity).
“Karakteristik kedalaman hiposenter yang hanya 14 kilometer menunjukkan aktivitas gempa bumi ini dibangkitkan sesar aktif,” kata Daryono. Gempa dilaporkan dirasakan warga Brebes dan Tegal sekitar satu menit.
Analisis mekanisme sumber berdasarkan perangkat lunak JisVIEW oleh BMKG juga menunjukkan, gempa bumi itu memiliki mekanisme sesar dengan pergerakan mendatar mengarah ke utara-selatan. Hasil ini sesuai karakteristik sesar lokal yang ada dengan Sesar Muria yang mengarah utara-selatan.
“Laporan dari BPBD (Badan Penanggulangan Bencana Daerah) Jepara, gempa ini memicu longsor di Desa Pendem, Keling. Sedangkan laporan dari BPBD Pati, terdapat genting rumah jatuh di Desa Karansari, Clering,” kata Daryono.
Sesar aktif
Sekalipun skala gempa relatif kecil dan tak ada laporan korban jiwa, menurut ahli tsunami dari Badan Pengkajian dan Penerapan Teknologi (BPPT) Widjo Kongko, gempa itu perlu dapat perhatian. Itu terutama karena kawasan ini sebelumnya dianggap tidak aktif sesarnya. Bahkan, di Jepara pernah direncanakan dibangun pembangkit listrik tenaga nuklir (PLTN). “Sesar di kawasan ini belum masuk 80 peta sesar di Indonesia. Kami harus segera merevisi peta itu,” kata Widjo.
Rahma Hanifa, peneliti gempa dari Research Center for Disaster Mitigation Institut Teknologi Bandung, mengatakan,” Kedalaman gempanya juga agak aneh. Kami belum memiliki banyak informasi tentang gempa ini.”
Ahli gempa Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia (LIPI), Danny Hilman, sebenarnya telah memetakan Sesar Muria sebagai sesar aktif. Namun, mekanisme dan rinciannya memang belum banyak diketahui.
“Sesar yang memiliki sejarah gempa bumi merusak di Jawa Tengah ini perlu dicermati serius mengingat kemungkinan keberulangannya di masa mendatang,” kata Daryono.
Menurut dia, zona Semenanjung Muria dan sekitarnya secara tektonik cukup kompleks. Di zona itu terdapat beberapa sesar yang diduga cukup aktif, seperti Sesar Lasem, Sesar Muria, dan sekitar 7 (tujuh) sesar mikro lainnya yang tersebar di lepas pantai Laut Jawa. Sesar Muria membujur dari Gunung Muria ke arah utara hingga mencapai pesisir.
Adapun Sesar Lasem diduga menjadi penyebab beberapa peristiwa gempa bumi merusak di masa lalu, di antaranya gempa Lasem 1847, gempa Ambarawa 1865, dan gempa Pati M6,8 pada 1890 dengan radius kerusakan sekitar 500 km. Selain itu Sesar Lasem juga pernah memicu terjadinya gempa di Kudus pada tahun 1877 serta gempa Semarang pada tahun 1856, 1958, 1959, dan 1966. (AIK/WIE)
Kompas, Sabtu, 24 Oktober 2015

Sunday, 11 October 2015

Stabilitas Bahan Aktif dan Produk Obat - Kinetika Kimia dan Orde Reaksi

Kinetika kimia mencakup penelitian kecepatan dan mekanisme reaksi (Engel dan Reid, 2013). Dalam suatu reaksi, kadar senyawa akan berubah seiring waktu. Selama reaksi terjadi, dalam waktu tertentu, dapat teramati penurunan kadar reaktan menurun atau peningkatan kadar produk.
Dengan  pemantauan terhadap kecepatan reaksi yang terjadi dan menentukan ketergantungan kecepatan tersebut pada parameter seperti suhu, kadar, dan tekanan, maka akan dapat dilihat mekanisme reaksi tersebut.
1. Kecepatan reaksi
Kecepatan reaksi dapat didefinisikan sebagai perubahan, yakni penurunan kadar reaktan atau kenaikan kadar produk (dc), dalam jangka waktu tertentu (dt). Kecepatan reaksi umumnya tergantung pada suhu, tekanan, dan kadar bahan yang terlibat reaksi. Sebagai tambahan, kecepatan dapat juga tergantung pada fase terjadinya reaksi, bisa satu atau lebih fase. Reaksi homogen terjadi pada fase tunggal, sedangkan reaksi heterogen melibatkan lebih dari satu fase. Contoh reaksi heterogen ini adalah reaksi yang terjadi pada permukaan.
Dalam suatu reaksi:
a dan b merupakan jumlah molekul reaktan A dan B. Sedangkan, P adalah produk hasil reaksi. Kecepatan reaksi dinyatakan sebagai:
dengan t merupakan waktu dan [A] dan [B] adalah kadar masing-masing reaktan. Tanda minus merupakan indikasi penurunan kadar. Kecepatan reaksi juga dapat dihitung berdasarkan peningkatan kadar molar produk reaksi, menjadi d[P]/dt, tanpa tanda minus, sebagai indikasi bahwa terjadi peningkatan kadar produk selama reaksi.
Nilai k adalah konstanta kecepatan reaksi. Konstanta ini tidak tergantung pada kadar, tetapi dipengaruhi oleh suhu dan tekanan.
Seringkali ditemukan rumus kecepatan reaksi hanya menyebutkan – d[A]/dt atau – d[B]/dt. Namun, jika reaksi melibatkan jumlah mol reaktan yang berbeda, kecepatan tersebut harus dibagi dengan koefisien stoikiometri, sesuai persamaan reaksi kesetimbangannya, sehingga kecepatan antar-reaktan dapat sebanding (Upadhyay, 2006).  Sebagai contoh, untuk reaksi berikut:
Persamaan kecepatan reaksi tersebut dapat dinyatakan sebagai:
Dalam contoh tersebut, 4 mol NO2 bereaksi dengan 1 mol O2 dan menghasilkan 2 mol N2O5. Berdasarkan persamaan reaksi, kecepatan perubahan NO2 empat kali lebih cepat dibandingkan perubahan O2. Meskipun kecepatan perubahan untuk masing-masing reaktan berbeda, tetapi kecepatan reaksinya sama (Engel dan Reid, 2013).
2. Waktu paruh dan masa simpan
Waktu paruh (half life) adalah waktu yang diperlukan untuk kehilangan setengah dari kadar awal suatu reaktan, atau dengan kata lain waktu yang diperlukan [A] menjadi ½[A].
Masa simpan (shelf life) adalah waktu yang diperlukan untuk kehilangan 10% bahan, atau dengan kata lain waktu yang diperlukan untuk penurunan [A] menjadi 90% dari kadar awalnya, 0,9[A]. Untuk sediaan farmasi, shelf life, yang juga disebut masa daluarsa, adalah durasi waktu produk obat masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan, dalam kondisi penyimpanan sesuai yang disebutkan pada label wadah. (Sinko dan Singh, 2011).
Perhatikan, ada perbedaan definisi masa simpan berdasarkan regulasi. Pedoman ICH mendefinisikan masa simpan sebagai periode waktu produk obat diharapkan masih tetap berada di dalam spesifikasi masa simpan yang disetujui, sesuai dengan kondisi penyimpanan yang disebutkan pada label kemasan (ICH, 2003). Tinjauan stabilitas berdasarkan regulasi akan dibahas dalam artikel yang berbeda.
3. Orde reaksi
Berdasarkan rumus kecepatan reaksi di atas, orde reaksi adalah a dan b untuk masing-masing reaktan A dan B, dan a+b untuk orde dari keseluruhan reaksi. Perlu dicatat dan diingat, nilai eksponen ini bisa sama, bisa juga berbeda dengan koefisien stoikiometri (House, 2007).
Misalnya, pada reaksi:
Total koefisien reaksi untuk reaksi ini adalah 1 + 2 = 3. Jika reaksi tersebut terjadi dalam satu langkah, maka orde reaksinya adalah orde pertama untuk A, orde kedua untuk B, dan secara keseluruhan reaksinya orde ketiga. Di sini, orde reaksi dan total koefisien stoikiometrinya sama.
Tetapi, jika reaksi tersebut terjadi dalam dua langkah sebagai berikut:

(reaksi lambat)

(reaksi cepat)
Pada kondisi ini, orde reaksi ditentukan oleh reaksi yang berjalan paling lambat (rate limiting step), yakni reaksi pembentukan senyawa antara, I. Orde reaksi menjadi orde pertama untuk A maupun B, dan orde kedua untuk keseluruhan reaksinya. Di sini, orde reaksi berbeda dengan koefisien stoikiometrinya.  
Karena alasan ini, maka penentuan orde reaksi tidak direkomendasikan berdasarkan stoikiometrinya.
3.1. Reaksi orde nol
Reaksi orde nol adalah reaksi yang kecepatan tidak tergantung pada kadar reaktan:
Berdasarkan rumus yang disebutkan di awal, kadar obat dalam waktu tertentu dapat ditentukan dengan rumus:
[A]0 adalah kadar obat di waktu awal. Kecepatan degradasi terlihat konstan dan plot kadar terhadap waktu akan menghasilkan garis yang linear.
Plot orde nol antara kadar dan waktu (Sumber: Loftsson, 2014)
Waktu paruh (t1/2) dan waktu simpan dapat ditentukan dengan rumus:
Berdasarkan rumus tersebut, jelas terlihat bahwa waktu paruh dan waktu simpan produk tergantung pada kadar awal obat.
Reaksi orde nol murni sangat jarang ditemui di bidang farmasi (Cartensen, 2000; Loftsson, 2014). Indometasin dilaporkan mengalami peruraian karena cahaya melalui reaksi berseri yang masing-masing mengikuti orde nol (Pawelczyk dan Knitter, 1977).
3.2. Reaksi orde pertama
Kecepatan reaksi orde pertama secara langsung proporsional terhadap kadar satu reaktan. Penurunan kadar reaktan tersebut akan disertai dengan peningkatan kadar produk hasil urainya.
Untuk menentukan [A] setelah waktu tertentu:
Jika dibuat grafik antara ln[A] terhadap waktu akan dihasilkan garis yang linear.
Plot orde pertama antara ln[A] terhadap waktu (Sumber: Loftsson, 2014)
Waktu paruh (t1/2) dan masa simpan (t90) dapat ditentukan dengan rumus:
Saat di t1/2 kadar reaktan sama dengan kadar produk hasil urai.
Plot [A] dan [P] terhadap waktu, pada reaksi orde pertama (Sumber: Loftsson, 2014)
3.3. Reaksi orde kedua
Kecepatan reaksi orde kedua proporsional terhadap kadar kedua reaktan, atau, misalnya dalam reaksi dimerisasi, bisa juga kadar pangkat dua dari satu reaktan:
Bentuk paling sederhana dari reaksi orde kedua bisa diperoleh jika [A]=[B]
Berdasarkan rumus tersebut dapat diperoleh t1/2:
Contoh kinetika orde kedua yang mengikuti bentuk sederhana ini adalah peruraian NO2 yang disebabkan suhu:
Meski memiliki koefisien stoikiometri sama, peruraian N2O5 karena suhu:
kinetika reaksi tersebut bukan termasuk orde kedua, melainkan orde pertama  (Rogers, 2011).
Hal yang sama terjadi pada kasus peruraian hidrogen peroksida (Sinko dan Singh, 2011):
Cara lain yang menggambarkan proses reaksi orde kedua yang melibatkan dua reaktan berbeda adalah dengan menggunakan kadar dari tiap reaktan setelah mengalami reaksi selama waktu t tertentu. Jika dalam reaksi kesetimbangan, jumlah A dan B yang bereaksi tiap waktu adalah sama, maka kecepatan reaksinya dapat dinyatakan:
dengan a dan b berturut-turut adalah [A]0 dan [B]0, sedangkan x adalah jumlah yang bereaksi dalam waktu t. Dengan demikian, (a – x) dan (b – x) masing-masing adalah kadar A dan B yang tersisa dalam waktu t tersebut, [A] dan [B].
Hasil integrasi dari persamaan kecepatan reaksi tersebut menjadi:
Pengaturan ulang persamaan tersebut dengan mengubah tanda numerator dan denominator menghasilkan persamaan:
Grafik ln[(a – x)/(b – x)] terhadap waktu akan memberikan garis lurus dengan slope k(a – b) dan intersep ln(a/b).
3.4. Reaksi orde ke-n
Jika reaksi hanya melibatkan satu reaktan, perhitungan kecepatan reaksi secara umum dapat ditulis sebagai:
Jika reaksi tidak mengikuti orde pertama, sehingga n tidak sama dengan 1, integrasi dari persamaan tersebut menjadi:
Waktu paruh ditentukan dengan persamaan:
Dalam persamaan tersebut, n bisa berupa nilai fraksi ataupun nilai integer (House, 2007).
3.5. Orde semu atau pseudo
Sebagaimana disebutkan di atas, kinetika reaksi orde nol murni sangat jarang ditemukan di bidang farmasi. Namun, bentuk pseudo-orde nol dapat dijumpai di produk farmasi, misalnya dalam bentuk sediaan suspensi. Sebenarnya, obat (yang terlarut) terdegradasi mengikuti kinetika order pertama, tapi padatan yang ada dalam produk menyumbangkan kembali obat yang terlarut sehingga kadar obat terlarut tetap konstan, selama padatan itu masih tersedia.
k1 adalah konstanta orde pertama dan [A] adalah kadar obat terlarut.
Sebagai contoh, suspensi yang mengandung bahan aktif aspirin 325 mg/5 mL atau 6,5 g/100 mL. Kelarutan aspirin pada 25°C berkisar 0,33 g/100 mL. Konstanta orde pertama (k1) aspirin 4,5 x 10–6 detik–1 pada pH sediaan, yakni pH 6. Dari sini dapat ditentukan k0 menggunakan rumus di atas, yakni senilai (4,5 x 10–6 detik–1) x (0,33 g/100 mL) = 1,49 x 10–6 g/100 mL.detik–1.    
Contoh lain, peruraian fotokimia nifedipin dilaporkan mengikuti orde nol pada awalnya, tetapi setelah reaksi berjalan lebih dari 50%, kinetika reaksi berubah menjadi orde pertama (Shamsipur et al, 2003).
Jika suatu reaksi tergantung pada kadar kedua reaktan, tetapi kadar salah satu reaktan jauh lebih besar daripada reaktan yang lain, maka yang terjadi adalah reaksi orde pseudo-pertama. Contoh fenomena ini adalah reaksi hidrolisis, yang melibatkan air dalam jumlah yang jauh lebih besar daripada reaktan yang menjadi pasangannya, sehingga seakan-akan kadar air tidak berubah selama reaksi dan reaksi seperti berjalan berdasarkan orde pertama (Roman, 2008).
Jika digambarkan dengan reaksi yang dituliskan di paling awal,  [B] >> [A]. Selama reaksi, [B] tidak mengalami perubahan berarti, sedangkan [A] berubah sejumlah x, maka kecepatan reaksi dapat dinyatakan dengan:
Karena [B] konstan, maka persamaan tersebut dapat ditulis menjadi:
dengan k’ sebagai tetapan kecepatan reaksi aktual dari [B] dalam reaksi orde ke-m. Reaksi tersebut mengikuti kinetika orde pseudo ke-n (House, 2007).
Degradasi metronidazole dalam larutan air, dan dalam larutan yang mengandung propilen glikol atau polietilen glikol 400 mengikuti kinetika orde pseudo-pertama (Wang dan Yeh, 1993).
3.6. Penentuan orde suatu reaksi
Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa cara. Cara termudah dan tercepat untuk menentukan orde reaksi adalah dengan membuat grafik plot data. Dimulai dari persamaan orde-nol, antara [A] terhadap waktu. Jika diperoleh plot yang linear maka bisa dikategorikan orde nol. Tetapi, jika tidak linear maka bisa diteruskan dengan grafik plot berdasarkan persamaan orde pertama, yaitu antara ln[A] terhadap waktu. Jika linear, maka reaksi tersebut mengikuti orde pertama, tetapi jika tidak, bisa dilanjutkan ke persamaan orde kedua dan seterusnya.
order.jpg
Dengan metode substitusi atau integrasi, data percobaan yang terkumpul, yakni kadar reaktan tiap titik waktu atau kadar hasil degradasi tiap titik waktu, dicoba dimasukkan ke dalam persamaan-persamaan kecepatan reaksi. Jika suatu persamaan memberikan nilai k yang konstan dari tiap interval waktu maka reaksi tersebut berjalan berdasarkan orde persamaan tersebut (Sinko dan Singh, 2011; Upadhyay, 2006).
Orde reaksi juga dapat ditentukan berdasarkan waktu paruh (House, 2007). Dimulai dari rumus umum waktu paruh yang telah disebutkan di atas:
Pengaturan kembali rumus tersebut menghasilkan:
f(k,n) merupakan fungsi orde dan kecepatan reaksi yang sesuai. Selanjutnya dengan menggunakan data dari dua pengujian  atau lebih dengan kadar awal, [A]0, yang berbeda, waktu paruh masing-masing pengujian ditentukan berdasarkan grafik kadar atau logaritmanya terhadap waktu. Sebagai alternatif, tidak perlu menggunakan beberapa kali pengujian, cukup dengan satu pengujian tetapi dengan beberapa titik waktu digunakan sebagai [A]0.
Sekilas sepertinya mudah membedakan antara kinetik orde nol dan pertama berdasarkan analisis grafik dan numerik. Tetapi, Moore (2004 dan 2007) menunjukkan bahwa metode ini kadang cukup sulit karena diperlukan data sekurang-kurangnya hingga reaktan mengalami perubahan (degradasi) 50% untuk bisa mendapatkan grafik yang jelas untuk penentuan orde reaksi. Dengan rentang kadar atau logaritmanya yang sempit, hampir setiap fungsi matematika memberikan kurva yang lumayan bagus.
Sebagai contoh, dalam jurnal penelitian aslinya, ketorolak disimpulkan mengalami fotodegradasi dengan kinetik orde nol berdasarkan hasil plot data kadar terhadap waktu yang linear. Tetapi, saat data yang sama diplot ulang ke skala logaritma, hasilnya juga linear. Hal sebaliknya terjadi pada benzidamin dan sulfametoksazol. Kedua bahan ini dilaporkan mengikuti kinetik orde pertama, tetapi setelah data diplotkan tanpa skala logaritma yang terjadi kinetik reaksi dapat juga disebutkan orde nol karena grafik yang dihasilkan juga linear (Moore, 2004 dan 2007).
Selain itu, hasil pengukuran juga tidak lepas dari kesalahan (galat) eksperimental, yakni dari penetapan kadar, waktu, dan suhu. Kesalahan terbesar ada pada penetapan kadar dan yang terkecil pada waktu. Umumnya, suhu reaksi tidak bervariasi cukup besar untuk bisa memberikan kesalahan signifikan pada kinetika reaksi. Karena itu, untuk menjamin studi kinetika memberikan hasil yang dapat dipercaya, pengujian harus dilakukan dengan pengulangan beberapa kali dan dengan rentang kadar yang memadai, lebih dari 50% reaksi (House, 2007).
4. Mekanisme reaksi
Setelah ditekankan di atas, disertai beberapa contoh, orde reaksi tidak direkomendasikan ditentukan berdasarkan stoikiometri reaksi. Mengapa bisa terjadi perbedaan antara koefisien stoikiometri dan orde reaksi? Alasan utamanya adalah persamaan reaksi seringkali tidak memberikan informasi terkait mekanisme reaksinya. Mekanisme reaksi didefinisikan sebagai kumpulan proses kinetik individual atau tahap-tahap dasar yang terlibat dalam pengubahan reaktan menjadi produk. Mekanisme reaksi yang hanya terdiri dari satu tahap dasar disebut sebagai reaksi sederhana (Engel dan Reid, 2013).
Semua mekanisme reaksi terdiri dari sejumlah tahap reaksi dasar, atau proses-proses kimia yang terjadi dalam satu tahap. Molekularitas suatu tahap reaksi adalah jumlah stoikimetrik reaktan yang terlibat dalam tahap reaksi tersebut (Engel dan Reid, 2013). Misalnya, reaksi yang hanya melibatkan satu molekul reaktan disebut unimolekular. Contoh reaksi unimolekular adalah peruraian molekul diatom menjadi fragmen atomnya.
Reaksi yang melibatkan dua molekul reaktan disebut bimolekular, dan yang melibatkan tiga molekul reaktan disebut termolekular. Reaksi bimolekular adalah reaksi yang paling umum terjadi, sedangkan reaksi termolekuler yang melibatkan tiga jenis molekul yang bereaksi secara simultan sangat jarang ditemukan, tetapi reaksi ini bisa dijumpai pada kondisi tekanan tinggi atau di fase kondensasi (Houston, 2006).
Bagaimana tiga molekul dapat bertemu dalam satu waktu, dalam suatu ruang yang sangat luas? Pada kenyataannya, hampir semua reaksi termolekuler merupakan tumbukan berurutan bimolekular. Reaksi termolekular dapat saja bermula dari tumbukan bimolekular yang menyebabkan kedua molekul berada dalam posisi berdekatan dalam waktu terbatas. Jika dalam durasi waktu singkat itu terjadi pertemuan dengan molekul ketiga maka produk pun terbentuk. Sebaliknya, jika tidak, maka kedua molekul pertama akan berpisah kembali (Houston, 2006).
Molekularitas dan orde reaksi bisa sama hanya pada tahap reaksi dasar, yakni reaksi unimolekular mengikuti kinetika orde pertama, reaksi bimolekular mengikuti kinetika orde kedua, dan reaksi termolekular mengikuti kinetika orde ketiga (Houston, 2006; Rogers, 2011).
Penentuan atau identifikasi mekanisme reaksi yang tepat merupakan permasalahan dalam kinetika. Suatu reaksi satu tahap sederhana dapat diterima hingga suatu saat rangkaian reaksi yang menyusun reaksi kimia tersebut ditemukan.   
Kembali ke contoh reaksi peruraian N2O5:
Semula diperkirakan reaksi tersebut berjalan satu tahap, yakni dari tumbukan dua molekul N2O5, dan berjalan berdasarkan kinetika reaksi orde kedua.  Namun, berdasarkan eksperimen, reaksi tersebut berjalan berdasarkan kinetika reaksi orde pertama. Karena itu, mekanisme reaksi satu tahap pasti tidak benar. Untuk dapat menjelaskan bahwa reaksi berjalan berdasarkan kinetika reaksi orde pertama, maka mekanisme reaksi diajukan sebagai berikut:
Mekanisme tersebut termasuk reaksi kompleks, yakni reaksi yang terdiri dari dua atau lebih tahap dasar. Dalam mekanisme tersebut, tahap pertama adalah kesetimbangan antara N2O5 dengan NO2 dan NO3. Pada langkah kedua, reaksi bimolekular antara NO2 dan NO3 menyebabkan disosiasi NO3 menjadi NO dan O2. Dan langkah terakhir, reaksi bimolekular antara NO dan NO3 menghasilkan 2 molekul NO2.
Tampak pada reaksi tersebut, selain reaktan (N2O5) dan produk reaksi (NO2 dan O2), terdapat dua jenis molekul yang muncul (NO dan NO3). Kedua jenis molekul ini disebut produk antara reaksi (reaction intermediates). Produk antara dari suatu tahap harus habis bereaksi pada tahap berikutnya. Untuk itu, tahap pertama reaksi harus terjadi dua kali untuk bisa mendapatkan NO3 yang akan digunakan dalam tahap kedua dan ketiga. Jumlah terjadinya suatu reaksi dalam mekanisme reaksi ini disebut sebagai  bilangan stoikiometri.  Reaksi tahap pertama memiliki bilangan stoikiometri 2, sedangkan dua tahap berikutnya masing-masing 1.  Dengan demikian, dapat diperoleh total tahap dasar reaksi akan menghasilkan reaksi yang setara secara stoikiometri dengan reaksi yang diinginkan.
Berdasarkan mekanisme reaksi yang disebutkan di atas, maka kecepatan reaksinya adalah:
Pembuktian kesesuaian kinetika reaksi tersebut dengan orde pertama akan dibahas di bagian 5.2.3. Perkiraan kondisi tunak.
Konsistensi suatu mekanisme reaksi dengan orde yang diperoleh dari eksperimen tidak menjadi bukti bahwa mekanisme reaksi tersebut benar secara absolut, melainkan hanyalah untuk menunjukkan mekanisme reaksi yang diajukan konsisten dengan orde yang diperoleh dari eksperimen (Engel dan Reid, 2013).
5. Reaksi kompleks
Seringkali, reaksi degradasi tidak mengikuti  orde kinetika nol, pertama, atau kedua sederhana begitu, tetapi bisa dengan adanya mekanisme yang lebih rumit. Reaksi kompleks ini dapat dikelompokkan menjadi tiga, yakni reaksi paralel, reaksi berurutan, dan reaksi bolak-balik.
Reaksi paralel terjadi jika satu jenis reaktan dapat mengalami dua atau lebih reaksi dalam satu waktu. Reaksi berurutan bercirikan produk dari reaksi pertama menjadi reaktan untuk reaksi berikutnya, demikian seterusnya hingga membentuk produk akhir. Sedangkan dalam reaksi bolak-balik, produk dari reaksi awal dapat berubah kembali membentuk reaktannya. (Arnaut et al, 2007)
Dalam kondisi seperti ini, reaksi jadi sulit dijabarkan dengan persamaan matematika sederhana dan lebih lanjut disebut sebagai reaksi kompleks.
5.1. Reaksi bolak-balik
Sebagian besar reaksi tidak berjalan hingga lengkap (House, 2007), bahkan ada yang menyebutkan tidak ada reaksi yang berjalan hingga menghabiskan reaktan sepenuhnya (Rogers, 2011). Reaksi disebutkan lengkap dan sempurna jika kadar reaktan dapat diabaikan atau tidak terdeteksi lagi. Reaksi yang dapat berjalan balik perlu diperhitungkan ikut berperan:
Bentuk paling sederhana dari reaksi ini adalah dengan menggunakan kinetika orde pertama untuk kedua arah reaksi:
kf dan kr merupakan konstanta orde pertama untuk reaksi ke depan dan sebaliknya.
Pada t=0: [A] = [A]0 ≠0 dan [B] = [B]0 = 0
Pada t=t: [A] = [A] dan [B] = [A]0 – [A]
Maka untuk menghitung [A] pada waktu tertentu:
Pada t=∞: [A] = [A]eq dan [B] = [B]eq = [A]0 – [A]eq
Dalam kondisi ini terjadi kesetimbangan [A] dan [B].
Rumus berikut dapat diatur ulang:
menjadi:
Karena kr[A]0 = (kf + kr).[A]eq maka:
Karena [B]eq = [A]0 – [A]eq = {kf /(kf + kr)}[A]0  maka:
Dalam persamaan ini, kf + kr menjadi slope berupa garis lurus.
Dari kf [A]eq = kr [B]eq bisa diperoleh konstanta kesetimbangan reaksi, Keq:
Untuk kesetimbangan orde pertama sederhana, K = 1 lebih sering terjadi pada proses rasemisasi, jika A dan B merupakan gambar cermin. Jika A dan B bukan merupakan gambar cermin, misalnya epimerisasi, biasanya kf dan kr tidak sama, sehingga K ≠ 1. Contohnya adalah reaksi epimerisasi tetrasiklin.
Tetrasiklin dan beberapa turunannya mengalami epimerisasi bolak-balik dalam larutan dengan rentang pH antara 2 hingga 6. Bentuk epimer tetrasiklin ini tidak memiliki efek terapi. Dalam jurnal aslinya, pada kondisi setimbang, ditemukan kadar tetrasiklin hanya 34% dari kadar awalnya, sedangkan kadar epi-tetrasiklin menjadi 66%. Berdasarkan perbandingan kadar tersebut, dapat diperoleh Keq = 66/34 = 1,94. Dari sini bisa diperoleh persamaan: kf = 1,94kr.
Jika berdasarkan slope, kf + kr = 2,50 x 10–2 menit–1 maka, dengan kombinasi kedua persamaan tersebut dapat diperoleh kr = 8,50 x 10–3 menit–1 dan kf = 1,65 x 10–2 menit–1.
Jika salah satu, misalnya reaksi maju mengikuti kinetika orde kedua dan reaksi sebaliknya mengikuti orde pertama:
Reaksi bolak-balik orde kedua lebih rumit untuk dibahas.
5.2. Reaksi berurutan
Dalam reaksi berurutan (consecutive/sequential/series reactions), terjadi pembentukan produk antara sebelum akhirnya dihasilkan produk akhir reaksi. Reaksi ini banyak ditemukan dalam kimia organik. Bentuk paling sederhana adalah reaksi berurutan yang terdiri dari dua reaksi orde pertama:
Dari skema reaksi tersebut, pada mulanya A akan membentuk B sebagai produk antara, dan kemudian B akan membentuk C sebagai produk akhir. Kecepatan reaksi untuk masing-masing jenis senyawa yang terlibat reaksi tersebut dapat dinyatakan sebagai berikut:
Pada t=0: [A] = [A]0 ≠0;[B] = [B]0 = 0; [C] = [C]0 = 0
Jika persamaan untuk [A] ini disubstitusikan pada persamaan kecepatan reaksi untuk B, maka dihasilkan:
Kadar awal A, [A]0, sama dengan kadar total semua senyawa yang ada pada t > 0:
Jika persamaan untuk [B] disubstitusikan pada persamaan untuk [C] tersebut, maka diperoleh:
5.2.1. Kadar maksimum produk antara
Grafik kadar terhadap waktu dari setiap senyawa yang terlibat dalam reaksi berurutan dapat digambarkan sebagai berikut:
Reaksi berurutan orde pertama, dengan [A]0 = 1,00 M, kA = 0,200 menit–1, dan kB = 0,100 menit–1  (Sumber: House, 2007)
Berdasarkan grafik tersebut, waktu kadar maksimum produk antara, [B], tergantung pada kecepatan reaksi pembentukan dan peruraiannya. Kadar maksimum tersebut dapat tercapai jika:
Dengan menggunakan persamaan untuk [B],  tmaks produk antara dapat ditentukan:
5.2.2. Tahap penentu-kecepatan
Kecepatan pembentukan produk reaksi dalam reaksi berseri atau berurutan tergantung pada lama pembentukan dan peruraian produk antara. Ada dua situasi yang bisa terjadi. Situasi pertama, jika konstanta kecepatan peruraian produk antara jauh lebih cepat daripada pembentukannya, yakni kB >> kA. Dalam situasi ini, produk antara yang terbentuk segera mengalami peruraian, dan kecepatan pembentukan produk akhir tergantung pada kecepatan peruraian produk antara tersebut.
Situasi kedua, jika konstanta kecepatan pembentukan produk antara jauh lebih besar dibandngkan peruraiannya, yakni kA >> kB. Dalam situasi ini, reaktan dengan cepat membentuk produk antara, tetapi kecepatan pembentukan produk akhir sangat ditentukan oleh kecepatan peruraian produk antara tersebut.
Dari kedua situasi tersebut dapat dilihat adanya tahap-tahap tertentu yang menjadi penentu-kecepatan keseluruhan reaksi. Tahap inilah yang kemudian disebut sebagai tahap penentu-kecepatan reaksi (rate-determining step) atau tahap pembatas-kecepatan reaksi (rate-limiting step). Intinya, jika suatu tahap dalam reaksi berurutan berjalan jauh lebih lambat dari tahap yang lain, tahap yang lambat ini akan menentukan kecepatan reaksi secara keseluruhan, sehingga dinyatakan sebagai tahap penentu-kecepatan reaksi.
Pada situasi pertama, kB >> kA, penentuan kadar produk [C]:
Pada situasi kedua, kA >> kB, penentuan kadar produk [C]:
Kapan bisa diperlukan penetapan tahap penentu-kecepatan? Untuk reaksi dua tahap, perbedaan konstanta kecepatan reaksi antartahap hingga duapuluh kali cukup untuk memastikan bahwa konstanta kecepatan reaksi yang lebih lambat merupakan penentu kecepatan reaksi (Engel dan Reid, 2013).
5.2.3. Perkiraan kondisi tunak
Dalam kondisi tertentu, jika produk antara berada pada kadar yang relatif konstan terhadap fungsi waktu, misalnya karena reaksi peruraiannya lebih cepat dibandingkan reaksi pembentukan sehingga produk antara ada dalam kadar sangat kecil selama reaksi (Engel dan Reid, 2013). Dalam kondisi tersebut:
Persamaan tersebut ini dinamakan sebagai perkiraan kondisi tunak. Integrasi persamaan tersebut menghasilkan:
Persamaan ini dapat disubstitusikan ke dalam persamaan untuk penghitungan kadar produk:
Kembali ke reaksi peruraian N2O5, seperti telah dikemukakan di atas, terdapat dua produk antara dalam reaksi tersebut, yakni NO dan NO3. Kecepatan reaksi untuk kedua produk antara tersebut dan jika diaplikasikan ke kondisi tunak adalah:
Pengaturan ulang persamaan pertama untuk mendapatkan [NO]:
Persamaan baru ini disubstitusikan pada persamaan kedua:
Jika persamaan tersebut disubstitusikan pada rumus kecepatan reaksi:
menjadi:
Kumpulan konstanta kecepatan yang dikalikan terhadap [N2O5] dapat disebut sebagai k sehingga mekanisme reaksi tersebut mengikuti kinetika orde pertama.
Mekanisme reaksi kadang melibatkan reaksi berantai, yang bahkan hanya dengan satu molekul dapat memberikan banyak produk. Contoh, pembentukan HBr dari unsur-unsurnya:
Berdasarkan reaksi tersebut, orang akan menduga kecepatan reaksinya:
Namun dugaan tersebut salah, karena kecepatan reaksinya adalah:
Mekanisme reaksi yang diterima untuk menjelaskan hal ini, secara sederhana, terdiri dari tiga jenis tahap dasar, yakni inisiasi, rantai, dan terminasi:
 
Hal penting yang perlu diperhatikan di sini adalah adanya langkah berulang terus-menerus, tanpa henti karena radikal bebas Br· yang digunakan pada tahap rantai pertama diproduksi oleh tahap rantai kedua.
Inisiasi merupakan tahap yang jarang terjadi karena memerlukan proses tumbukan dengan molekul berenergi besar, M atau dengan foton dari suatu nyala atau percikan sebagaimana terjadi pada ledakan berantai. Meskipun tidak sering terjadi, namun inisiasi dapat menyebabkan efek yang besar, seperti ledakan yang sangat besar.
Meskipun dalam rantai reaksi HBr tersebut dihasilkan banyak molekul hanya dari satu langkah inisiasi, tentu saja tidak semua reaksi berjalan abadi, tanpa henti. Reaksi akan terhenti jika dua radikal bebas Br· bergabung atau ketika jika Br2 dan H2 habis.
Berdasarkan mekanisme reaksi tersebut, kecepatan reaksi pembentukan HBr:
Karena tahap inisiasi dan terminasi merupakan tahap yang jarang terjadi, dan karena radikal bebas Br· yang digunakan pada tahap reaksi rantai pertama dan diproduksi oleh tahap reaksi rantai kedua, maka bisa dikatakan jumlah Br· sepanjang waktu relatif tetap:
Demikian juga dengan H· yang diproduksi dalam tahap reaksi rantai pertama untuk digunakan di tahap reaksi rantai kedua:
Penggabungan kedua persamaan tersebut menghasilkan:
Sedangkan, dari persamaan kecepatan reaksi [H·] dapat diperoleh:
Jika persamaan [Br·] dan [H·] ini dimasukkan ke persamaan kecepatan reaksi pembentukan HBr:
5.3. Reaksi paralel
Dalam kondisi ini, reaksi berjalan melalui dua atau lebih jalur reaksi. Misalnya, dalam reaksi berikut A dapat berubah menjadi dua produk, yakni B dan C:
Kecepatan reaksi dapat dinyatakan dengan:
Pada t=0: [A] = [A]0 ≠0 dan [B] = [C] = 0
Kadar produk dapat ditentukan dengan substitusi [A] ke persamaan kecepatan reaksi dan diintegrasikan, menghasilkan:
Dari sini bisa diperoleh rasio kadar produk:
Berdasarkan rasio tersebut, terlihat bahwa jumlah produk yang terbentuk setara dengan kecepatan reaksinya. Semakin tinggi konstanta kecepatan reaksinya, semakin banyak produk terkait yang dihasilkan. Hasil  ɸ sebagai probabilitas produk tertentu yang akan dibentuk sebagai hasil peruraian reaktan dapat dinyatakan sebagai:
Dalam persamaan tersebut, ki adalah konstanta kecepatan reaksi produk yang diindikasikan dengan i. Sebagai bilangan pembagi adalah total semua konstanta kecepatan yang ada. Total hasil merupakan hasil penjumlahan semua produk yang dihasilkan dan dinormalisasikan menjadi:
Contoh, dalam reaksi peruraian benzil penisilin (BP) membentuk tiga produk sebagai berikut:
Reaksi peruraian benzil penisilin (Sumber: Engel dan Reid, 2013)
Dalam media dengan pH sekitar 3 dan suhu 22°C, konstanta kecepatan reaksi k1 = 7,0 x 10–4 s–1, k2 = 4,1 x 10–3 s–1, dan k3 = 5,7 x 10–3 s–1. Jumlah relatif P1 dapat ditentukan menggunakan persamaan:
Jadi, BP dapat mengalami degradasi pada kondisi tersebut dan menghasilkan P1 sebesar 6,7%.
Referensi
Arnaut L, Formosinho S, Burrows H (2007) Chemical Kinetics: From Molecular Structure to Chemical Reactivity. Amsterdam: Elsevier
Engel T, Reid P (2013) Physical Chemistry, 3rd Ed. Boston: Pearson
House JE (2007) Principles of Chemical Kinetics, 2nd Edition. Burlington: Elsevier
ICH (2003) Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073369.pdf  
Helrich CS (2009) Modern Thermodynamics with Statistical Mechanics. Berlin: Springer-Verlag
Houston PL (2006) Chemical Kinetics and Reaction Dynamics. New York: Dover Publications
Loftsson T (2014) Drug Stability for Pharmaceutical Scientists. Amsterdam: Elsevier
Moore D (2007) Determining the Kinetics and Mechanism of a Photochemical Reaction. Dalam: Piechocki JT, Thoma K (editor) Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology. New York: Informa, pp. 203-221
Moore DE (2007) Standardization of Kinetic Studies of Photodegradation Reactions. Dalam: Tønnesen HH (editor) Photostability of Drugs and Drug Formulations, 2nd Ed. Boca Raton: CRC Press, pp. 41-65
Pawelczyk E, Knitter B (1977) Kinetics of drug decomposition Part 51: Kinetics of indometacine photodegradation. Pharmazie 32(11):698-699
Rogers DW (2011) Concise Physical Chemistry. New Jersey: Wiley
Roman R (2008) Stability Kinetics. Dalam: Augsburger LL, Hoag SW (editor) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 3rd Edition, Volume 1: Unit Operations and Mechanical Properties. New York: Informa, pp. 485-517
Shamsipur M, Hemmateenejad B, Akhond M, Javidnia K, Miri R (2003) A study of the photo-degradation kinetics of nifedipine by multivariate curve resolution analysis. J Pharm Biomed Anal 31(5):1013-1019
Sinko PJ, Singh Y (2011) Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Science, 6th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins
Upadhyay SK (2006) Chemical Kinetics and Reaction Dynamics. Dordrecht: Springer