Sunday, 4 January 2015

Stabilitas Bahan Aktif dan Produk Obat

Stabilitas, baik bahan aktif obat maupun produk, menjadi salah satu faktor yang harus diperhatikan oleh peneliti formulasi. Ada dua macam stabilitas, yaitu stabilitas fisika dan kimia. Stabilitas fisika terkait dengan perubahan bentuk fisika, tanpa mempengaruhi komposisi kimia. Sedangkan stabilitas kimia berkaitan dengan pengubahan struktur molekuler melalui reaksi kimia.
Stabilitas fisika
Perubahan secara fisika dapat terjadi secara molekuler, seperti perubahan polimorf, dan secara makroskopik, misalnya peningkatan kekerasan tablet sehingga menurunkan laju disolusi.
Perubahan di tingkat molekuler mencakup perubahan bentuk kristal (polimorfisme) dan perubahan solvasi (solvatomorfisme).
Bentuk polimorfik suatu bahan dapat menyebabkan perbedaan sifat fisika dan kimia, di antaranya titik lebur, reaktivitas kimia, kelarutan, laju disolusi, sifat optikal dan mekanikal, tekanan uap, dan densitas. Sifat ini, selain berpengaruh langsung pada kemudahan dalam proses manufaktur produk obat, juga mempengaruhi stabilitas, disolusi, dan bioavailabilitas bahan aktif. Dengan demikian, polimorfisme dapat mempengaruhi mutu, keamanan, dan efikasi produk obat. (US FDA Guidance, 2007)
Umumnya, bentuk polimorfik yang paling stabil secara termodinamika adalah yang dipilih selama pengembangan produk, untuk menghindari potensi perubahan ke bentuk polimorfik yang lain. Tetapi, dalam kasus tertentu, seperti alasan peningkatan bioavailabilitas, bentuk metastabil dapat digunakan, dengan menunjukkan stabilitas produk yang masih memadai selama masa pakainya.
Beberapa senyawa hidrat, seperti cephradine monohydrate, dapat menjadi bentuk amorf akibat kehilangan air kristalnya sehingga bersifat labil secara kimia (Brittain et al, 2009). Suatu investigasi penyebab penurunan disolusi selama penyimpanan selama 12 bulan produk tablet yang mengandung erythromycin dihydrate mengindikasikan bahwa masalah tersebut timbul akibat desolvasi isomorfik bahan aktif selama proses produksi. Hasil dehidrasi erythromycin dihydrate tersebut selanjutnya secara bertahap berikatan dengan magnesium hidroksida di dalam formulasi sehingga terjadi penundaan disolusi. Pemaparan tablet pada kelembaban dapat memutus ikatan tersebut dan kembali meningkatkan disolusi (Bauer et al, 1999).
Beberapa bahan serbuk dapat mengalami peningkatan kekuatan daya ikat antarpartikel jika disimpan selama jangka waktu tertentu, terutama dengan adanya tekanan. Fenomena ini disebut konsolidasi waktu atau caking (Schulze, 2008). Sebagai contoh, serbuk halus sukrosa yang disimpan beberapa hari dapat membentuk bongkahan keras.
Perubahan fisika bahan aktif dan produk obat dapat terjadi sebagai akibat reaksi kimia. Misalnya, terjadinya perubahan warna dan bau atau terbentuknya kekeruhan larutan sebagai akibat dari reaksi fotokimia atau oksidasi.
Seringkali larutan seperti produk cairan parenteral membentuk swirly precipitation selama penyimpanan. Kejadian ini lebih sering terjadi pada produk yang dikemas dalam vial dan biasanya disebabkan oleh interaksi dengan gelas atau pun stopper. (Cartensen, 2000)
Fenomena fisika lain yang dapat terjadi disebut sebagai whiskers (misai). Penyebab utama adalah pinhole pada wadah. Cairan dapat merembes keluar melalui pinhole tersebut dan kemudian di bagian luar, pelarut menguap meninggalkan padatan. Kejadian tersebut berulang terus sehingga terbentuk kristal yang memanjang.
Kristalisasi whiskers juga dapat teramati pada sediaan padat, seperti tablet dan granul. Molekul dalam kristal, dan kristal itu sendiri, tidak bersifat statis. Kristal dapat mengalami pertumbuhan ataupun penurunan ukuran selama ada media yang memungkinkan molekul untuk berpindah. Pemindahan ini dapat terjadi dalam fasa cair atau gas. Fenomena whiskers terjadi jika komponen dalam tablet atau granul dapat mengalami rekristalisasi atau sublimasi ke permukaan tablet selama penyimpanan. Faktor utama yang menyokong kristalisasi ini adalah porositas tablet dan suhu. Efek kelembaban sangat berbeda, misalnya pada tablet kafein anhidrat, pembentukan whiskers dapat menurun seiring peningkatan kelembabanan. Sedangkan pada ethenzamide tablet, semakin tinggi kelembaban maka semakin banyak whiskers terbentuk (Yoshioka dan Stella, 2000).  Aspirin tablet dapat memperlihatkan fenomena whiskers dari hasil urainya, asam salisilat (Yuasa et al, 1986). Beberapa eksipien dapat berperan dalam pembentukan whiskers, misalnya laktosa dan manitol (Ando et al, 1985).
Karbamazepin tablet yang mengandung asam stearat dapat membentuk kristal berbentuk kolom pada permukaan tablet selama penyimpanan suhu tinggi. Pembentukan kristal ini disebabkan rekristalisasi karbamazepin dalam leburan asam stearat sebagai pelarut (Matthew et al, 1989).
Produk obat yang mengandung komponen mudah menyublim dapat mengalami masalah kadar obat yang terkandung di dalamnya akibat sublimasi komponen tersebut, baik sebagai bahan aktif obat maupun eksipien. Contoh yang paling sering ditampilkan untuk kasus ini adalah nitrogliserin tablet (Fusari, 1973a). Migrasi nitrogliserin ini dapat dihambat dengan penambahan polietilen glikol sebagai pengikat (Fusari, 1973b).
Bentukan seperti awan (cloud) dapat terjadi pada larutan sebagai akibat perubahan kimia, misalnya hidrolisa membentuk senyawa yang kurang larut. Endapan tersebut juga bisa disebabkan larutan yang terbentuk bersifat lewat jenuh atau akibat pembentukan kristal stabil.
Dalam sistem dispersi, masalah stabilitas umumnya terkait dengan pemisahan kedua fasa. Endapan partikel pada suspensi selama penyimpanan diharapkan mudah kembali didispersikan. Tetapi, akibat beberapa faktor, seperti pertumbuhan kristal dan potensial zeta yang tidak sesuai, dapat terjadi endapan cake dengan volume kecil.
Sedangkan pada emulsi, masalah dapat terjadi mulai dari pemisahan partikel minyak pada permukaan (oiling), pemisahan menjadi dua macam emulsi (creaming), hingga menjadi dua fasa dengan batas yang jelas (breaking). Penyebab masalah ini antara lain inkompatibilitas emulgator dengan komponen lain dalam produk, pemilihan pasangan emulgator yang kurang tepat, kadar elektrolit terlalu tinggi, emulgator tidak stabil, viskositas terlalu rendah, dan suhu.
Pada bentuk sediaan tablet, permasalahan stabilitas fisika yang utama terkait dengan kekerasan. Selama penyimpanan, tablet dapat mengalami peningkatan atau pun penurunan kekerasan. Peningkatan kekerasan dapat terjadi akibat lembab yang terserap menyebabkan rekristalisasi bahan aktif atau eksipien. Sedangkan penurunan kekerasan atau pelunakan tablet terjadi akibat penyerapan lembab yang mengurangi kekuatan jembatan pengikat atau karena interaksi kimia,
Pada peptida dan protein, degradasi fisika dapat terjadi berupa denaturasi, agregasi, fibrilasi, pengendapan, dan adsorpsi. Denaturasi adalah proses atau rangkaian proses yang mengubah dan mengacaukan susunan spasial (konfigurasi, konformasi, atau kondisi lipatan) rantai polipeptida. Proses ini mengakibatkan hilangnya banyak sifat biologis protein tersebut, seperti kelarutan, penurunan aktivitas, atau pembukaan lipatan. Denaturasi dapat disebabkan oleh faktor suhu, pH, tekanan, dan adanya senyawa denaturan (urea, guanin). (Jorgensen et al, 2009)  
Agregasi dan fibrilasi merupakan hasil penggabungan protein, terlarut maupun tidak larut, akibat interaksi kovalen dan nonkovalen. Proses degradasi ini dapat dipicu oleh faktor pH, kadar protein, kekuatan ion, bahkan gangguan seperti proses pengocokan.
Protein sangat mudah teradsorpsi pada bagian antarmuka. Sifat molekulnya yang fleksibel menyebabkan mudah mengalami perubahan saat bertemu dengan suatu permukaan. Adsorpsi pada permukaan dan antarmuka tersebut dapat menyebabkan perubahan struktural dalam larutan. Proses adsorpsi dipengaruhi oleh kadar, koefisien difusi dalam pelarut, afinitas terhadap antarmuka, waktu, dan area permukaan yang tersedia.  
Stabilitas kimia
Degradasi secara kimiawi melibatkan berbagai macam reaksi seperti oksidasi, hidrolisa, dehidrasi, interaksi dengan eksipien, dan lain-lain. Penyebab umum yang paling sering terjadi adalah paparan lingkungan seperti kelembaban, oksigen, dan cahaya. Perubahan secara kimia ini menjadi penting diperhatikan. Perusakan molekul obat menjadi dua atau lebih senyawa dapat berpengaruh tidak hanya pada efikasi produk obat, tetapi juga keamanan pasien, terutama jika hasil degradasi dapat memberikan efek berbahaya atau bersifat toksik.
Solvolisa adalah pemecahan molekul akibat pelarut. Jenis yang paling umum dari degradasi ini adalah hidrolisa, yaitu disebabkan adanya air. Umumnya, pH larutan sangat berpengaruh karena hidrolisa dikatalisa oleh ion hidronium atau hidroksida. Gugus fungsi yang rentan menjadi sasaran pemecahan adalah ester dan amida. Contoh senyawa ester yang paling terkenal adalah aspirin. Hidrolisa aspirin menghasilkan asam salisilat dan asam asetat. Sedangkan paracetamol, yang memiliki gugus amida, dapat mengalami hidrolisa menjadi 4-aminofenol (senyawa amina) dan asam asetat.
hydrolysis - aspirin.gif
Hidrolisa aspirin (Sumber: Prenzler dan Bedgood, 2006)
hydrolysis - paracetamol.gif
Hidrolisa paracetamol (Sumber: Hegazy et al, 2013)
Hidrolisa bukan hanya dapat terjadi pada ester dan amida linear. Senyawa lain yang dapat mengalami hidrolisa antara lain yang mengandung gugus lakton atau siklik ester (warfarin), siklik amida (antibiotika golongan betalaktam), ester karbamat (estramustine), ester fosfat (kortikosteroid natrium fosfat), fosforamida (cyclophosphamide), sulfonamida - termasuk golongan thiazide (hydrochlorothiazide) dan sulfonilurea (glibenclamide), imida (phenobarbital), senyawa dengan nitrogen reaktif (thiamin hidroklorida, furosemid), benzodiazepin (diazepam, oxazepam, nitrazepam), struktur seperti-imina (nitrofurantoin, rifampisin), alkilhalida (kloramfenikol, klindamisin, klorambusil), sulfida (azathioprin, thimerosal), senyawa platinum (carboplatin), dan senyawa dengan gugus karbohidrat (digoxin).
Rantai samping Asn, Gln, dan ikatan peptida pada sisi C-terminal Asp dan Pro pada peptida dan protein seringkali mengalami hidrolisa. Proses hidrolisa ini dapat melibatkan deamidasi, yang lajunya dipengaruhi oleh pH. Pada pH rendah, laju deamidasi lebih lambat dibandingkan pada pH netral dan basa.
hydrolysis - warfarin.jpg
Hidrolisa warfarin (Sumber: Yoshioka dan Stella, 2000)
hydrolysis - penicillin.jpg
Hidrolisa penisilin betalaktam (Sumber: Yoshioka dan Stella, 2000)
Oksidasi merupakan jalur degradasi yang populer dalam produk obat, umumnya disebabkan karena keberadaan oksigen selama proses manufaktur dan/atau penyimpanan. Struktur kimia yang rentan oksidasi antara lain catechol (epinephrine, methyldopa), ethanolamine (procaterol), thiol (captopril, 6-mercaptopurine), phenothiazine (promethazine), molekul poli-tak-jenuh (vitamin A, vitamin D). Atom S pada sulfida menjadi target oksidasi membentuk sulfoksida, yang akan teroksidasi lebih lanjut menjadi sulfon. Contoh senyawa dengan gugus sulfida adalah golongan antagonis H2 dan senyawa dengan gugus sulfoksida adalah penghambat pompa proton (Kaczorowska et al, 2005).
Senyawa dengan gugus alkohol primer dan sekunder dalam mengalami oksidasi. Alkohol primer, misalnya pada hidrokortison, mengalami oksidasi membentuk aldehid dan berlanjut membentuk asam karboksilat. Sedangkan alkohol sekunder, dapat teroksidasi membentuk keton. Semua reaksi terhadap alkohol ini bersifat dapat-kembali (reversible) karena reduksi. Alkohol tersier tidak mengalami reaksi oksidasi.
Jalur degradasi ini juga merupakan yang paling sering ditemui pada protein. Asam amino yang dapat terpengaruh adalah yang mengandung sulfur (Cys, Met) dan cincin aromatik (His, Tyr, Trp). Reaksi dapat terjadi dengan atau tanpa katalis logam dan tergantung pH.
oxidation - promethazine.jpg
Produk degradasi oksidasi promethazine (Sumber: Yoshioka dan Stella, 2000)
sulfide oxidation.png
Oksidasi sulfida menjadi sulfoksida dan sulfon (Sumber: Straub, 2006)
Reaksi dehidrasi melibatkan hilangnya air dari molekul yang bereaksi. Laktosa dan glukosa mengalami degradasi melalui jalur ini membentuk 5-(hidroksimetil)-2-furfural. Contoh bahan aktif obat yang dapat mengalami dehidrasi adalah erithromycin, terutama dalam kondisi asam.
dehydration - erythromycin.jpg
Dehidrasi erythromycin (Sumber: Yoshioka dan Stella, 2000)
dehydration - glucose.jpg
Dehidrasi glukosa (Sumber: Yoshioka dan Stella, 2000)
Dekarboksilasi seringkali terjadi pada senyawa dengan gugus fungsi asam karboksilat dengan melepas karbondioksida. Contoh senyawa yang dapat mengalami degradasi melalui jalur ini adalah asam 4-aminosalisilat.
Reaksi eliminasi, seperti halnya dekarboksilasi, merupakan proses penghilangan gugus tertentu dalam suatu senyawa. Trimelamol yang mengalami eliminasi gugus hidroksimetil, sedangkan levotiroksin dapat kehilangan iodin.
Proses isomerisasi cis-trans yang pernah dilaporkan antara lain perubahan siklosporin A menjadi isosiklosporin A yang dikatalisis asam (Oliyai dan Stella, 1992). Paclitaxel dapat mengalami epimerisasi pada pusat khiralnya, yang dikatalisis basa (Tian dan Stella, 2008). Beberapa senyawa dapat mengalami rasemisasi menjadi enantiomernya, antara lain epinefrin (Schroeter dan Higuchi, 1958), ibuprofen (Yuchun et al, 2000), dan obat glitazon - pioglitazon dan rosiglitazon (Jamali et al, 2008).
Polimerisasi terjadi jika dua atau lebih molekul obat saling berikatan, umumnya yang mengandung dua atau lebih gugus fungsi seperti alkohol dan asam karboksilat atau amina dan asam karboksilat. Gugus-gugus fungsi tersebut bereaksi dalam reaksi kondensasi dengan mengeliminasi molekul kecil seperti air. Reaksi ini seringkali terjadi pada suhu tinggi, yang memungkinkan molekul tereliminasi menguap sehingga membantu menyempurnakan reaksi. Beberapa obat diketahui dapat mengalami dimerisasi, yakni penggabungan dua molekul menjadi bentuk dimer, antara lain losartan (Zhao et al, 1999), kortikosteroid (Rendell et al, 1997), dan penisilin (Lu dan Feng, 2007).
Fotodegradasi melibatkan reaksi yang sangat kompleks. Contoh bahan yang dapat mengalami fotodegradasi adalah kloramfenikol. Paparan cahaya pada sediaan obat tetes mata yang mengandung kloramfenikol dapat menyebabkan terbentuknya p-nitrobenzaldehid, yang justru dapat menimbulkan kerusakan mata (Asker, 2007; de Vries et al, 1994).
Degradasi yang diperantarai cahaya ini seringkali berkaitan juga dengan jalur reaksi yang lain. Reaksi yang paling sering mengiringi fotodegradasi adalah oksidasi. Senyawa seperti fumagilin, fenothiazine, dan cholecalciferol disebutkan menghasilkan degradan yang berbeda antara dengan dan tanpa paparan cahaya. Asam amino seperti Trp, Tyr, Phe, dan Cys rentan mengalami fotooksidasi. Asam folat dan tetrasiklin dapat mengalami fotooksidasi (Dántola et al, 2010; Wiebe dan Moore, 1977). Sedangkan mefloquine dan furosemid dapat mengalami fotohidrolisa (Moore dan Sithipitaks, 1983).
Fotodekarboksilasi dapat dialami senyawa obat 2-arilpropionat atau asam arilasetat. Bagian aril ini dapat berupa kromofor, termasuk benzofenon atau seperti-benzofenon (ketoprofen), naftalen (naproxen), dan indol atau cincin indol berfusi (indomethacin) (Li, 2012). Pembahasan lebih rinci mengenai stabilitas terhadap radiasi ini dapat dibaca di artikel Fotostabilitas.
Ikatan silang gelatin, terutama di bawah pengaruh suhu dan kelembaban tinggi, dapat menyebabkan penundaan pemecahan cangkang kapsul. Selain dua faktor lingkungan tersebut, ikatan silang juga dapat disebabkan reaksi kimia dengan aldehid, seperti formaldehid yang terkandung dalam bahan penyusun isi kapsul (Digenis et al, 1994).   
Instabilitas produk, terutama bahan aktif, dapat terjadi juga akibat interaksi dengan bahan aktif yang lain, hasil degradasi atau pengotor, atau eksipien. Bahan aktif yang mengandung gugus hidroksi, seperti kodein dan sulfadiazin, dapat mengalami reaksi asetilasi dengan aspirin. Interaksi kimia antara thiamin, riboflavin, dan nikotinamid dapat menimbulkan warna coklat karena pembentukan thiokrom dalam larutan multivitamin (Bühler, 2001).
Peroksida reaktif dapat ditemukan dalam eksipien polimer, seperti povidon, hidroksipropil selulosa, krospovidon, polietilen glikol, polietilen oksida, dan polisorbat. Sementara, kadar yang lebih kecil dapat terkandung dalam selulosa mikrokristalin, laktosa, polietilen glikol bobot molekul tinggi, gliserida cincin sedang, dan poloxamer (Wasylaschuk et al, 2007). Pengotor dari proses sintesa ini dapat menyebabkan reaksi oksidasi pada bahan aktif yang rentan. (Bharate et al, 2010)
Formaldehid, asetaldehid, dan furfuraldehid sebagai pengotor bisa terdapat dalam selulosa mikrokristalin, pati, pati pregelatinasi, krospovidon, hidroksipropil selulosa, polietilen glikol, polisorbat, dan laktosa (Wu et al, 2011). Selain dapat berpotensi menyebabkan ikatan silang pada gelatin seperti disebutkan di atas, juga dapat menyebabkan degradasi bahan aktif. Irbesartan dilaporkan mengalami degradasi akibat berinteraksi dengan formaldehid yang dibentuk dari polietilen glikol dalam penyalut (Wang et al, 2008).
irbesartan.jpg
Mekanisme degradasi irbesartan oleh formaldehid (Wang et al, 2008)
Nitrat dan nitrit dapat terkandung dalam jumlah sangat kecil dalam ekspien seperti natrium pati glikolat, kroskarmelosa natrium, pati pregelatinasi, povidon, krospovidon, dan laktosa. Pengotor ini berpotensi menyebabkan degradasi senyawa obat yang mengandung nitrogen, membentuk senyawa N-nitroso (NCC). Degradasi ini, selain dapat menurunkan potensi, juga dapat menghasilkan senyawa karsinogenik dalam jumlah sekelumit (Brambilla dan Martelli, 2007). Obat antihipertensi golongan penyekat kanal kalsium termasuk senyawa yang dapat mengalami interaksi pembentukan NCC ini (Martelli et al, 2007).
Pengotor lain yang dapat berada dalam eksipien adalah asam organik seperti asam format, asam asetat, dan asam monokloroasetat. Asam format dapat terbentuk dari hasil oksidasi polietilen glikol dan polisorbat. Polivinil alkohol yang umum digunakan dalam penyalut selaput dapat mengandung asam asetat dan asam format sebagai residu sintesis. Sedangkan asam monokloroasetat dapat terkandung dalam natrium pati glikolat dan kroskarmelosa sodium.
Asam-asam organik tersebut berpotensi mengalami reaksi dengan gugus amino dan/atau hidroksil bahan aktif. Senyawa obat dengan gugus alkohol dapat membentuk ester dengan asam organik.  
Contoh interaksi bahan aktif dan eksipien yang paling dikenal adalah reaksi Maillard. Reaksi adisi aldehida-amina ini melibatkan senyawa yang mengandung gugus amina primer (asam amino, amfetamin, lisinopril) dengan gula pereduksi seperti laktosa dan glukosa, Sejumlah kecil gula pereduksi juga dapat ditemukan dalam eksipien seperti selulosa mikrokristalin, pati, manitol, maltitol, dan sukrosa. Pada awalnya reaksi adisi membentuk senyawa basa Schiff, yang kemudian mengalami siklisasi membentuk glikosamina dan pengaturan Amadori menghasilkan ketosa-amina. Reaksi lebih lanjut dengan amina tambahan membentuk produk senyawa seperti melanoidin, yang berwarna coklat atau kuning kecoklatan. Reaksi Maillard juga dapat terjadi antara laktosa dan senyawa amina sekunder, tetapi reaksi terhenti pada pembentukan imina, tanpa pembentukan warna kuning-coklat. (Rowe et al, 2009)
maillard - fluoxetin.jpg
Reaksi Maillard antara laktosa dan fluoxetine HCl (Wirth et al, 1998)
Bisulfit yang digunakan sebagai antioksidan, diketahui dapat menyebabkan degradasi bahan seperti tiamin, epinefrin, kloramfenikol, cisplatin, dan dexametason 21-fosfat.
Titanium dioksida merupakan fotokatalis yang kuat, bahkan dalam kondisi-padat. Famotidin, nisoldipin, dan mequitazin dilaporkan mengalami peningkatan fotodegradasi dengan adanya titanium dioksida (Kakinoki et al, 2004; Kakinoki et al, 2005a; Kakinoki et al, 2005b).
Bahan aktif dengan gugus asam karboksilat dapat membentuk ester dengan senyawa poliol. Cetirize dapat bereaksi dengan sorbitol dan gliserol membentuk monoester (Yu et al, 2010). Sebaliknya, eksipien dengan gugus asam karboksilat dapat membentuk senyawa ester dengan bahan aktif yang mengandung gugus alkohol. Asam 5-aminosalisilat (5-ASA) dan carvedilol dapat berinteraksi dengan asam sitrat membentuk ester dan amida (Larsen et al, 2009a; Larsen et al, 2009b). Kodein fosfat dapat membentuk ester sebagai hasil reaksi dengan asam sitrat atau asam tartrat dalam kondisi padat  (Silver dan Sundholm, 1987).
Senyawa poliol (glukosa, sukrosa, dekstran, gliserol, manitol, dan sorbitol) juga dapat menyebabkan degradasi cincin beta-laktam dalam larutan (Bundgaard dan Larsen, 1978; Bundgard dan Larsen, 1983; Zajac dan Siwek, 1995).  
Referensi
Ando H, Watanabe S, Ohwaki T, Miyake Y (1985) Crystallization of excipients in tablets. J. Pharm. Sci. 74(2):128-131
Asker AF (2007) Photostability Studies of Solutions and Methods of Preventing Photodegradation. Dalam: Piechocki JT, Thoma K (Editor) Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology. New York: Informa, pp. 345-378
Bharate SS, Bharate SB, Bajaj AN (2010) Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review. J. Excipients and Food Chem. 1(2):3-26
Bauer JF, Dziki W, Quick JE (1999) Role of an isomorphic desolvate in dissolution failures of an erythromycin tablet formulation. J. Pharm. Sci. 88(11):1222-1227
Brambilla G, Martelli A (2007) Genotoxic and carcinogenic risk to humans of drug-nitrite interaction products. Mutat. Res. 635(1):17-52
Brittain HG, Morris KR, Boerrigter SXM (2009) Structural Aspects of Solvatomorphic Systems. Dalam: Brittain HG (Editor) Polymorphism in Pharmaceutical Solids, 2nd Edition. New York: Informa, pp. 233-281
Bühler V (2001) Vademecum for Vitamin Formulations, 2nd Edition. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
Bundgaard H, Larsen C (1978) Kinetics and mechanism of the sucrose-accelerated degradation of penicillins in aqueous solution. Int. J. Pharm. 1(2):95-104
Bundgaard H, Larsen C (1983) The influence of carbohydrates and polyhydric alcohols on the stability of cephalosporins in aqueous solution. Int. J. Pharm. 16(3):319-325
Cartensen JT (2000) Physical Testing. Dalam: Cartensen JT, Rhodes CT (Editor)  Drug Stability: Principles and Practices, 3rd Edition. New York: Marcel Dekker. pp. 261-328
Dántola ML, Denofrio MP, Zurbano B, Gimenez CS, Ogilby PK, Lorente C, Thomas AH (2010) Mechanism of photooxidation of folic acid sensitized by unconjugated pterins. Photochem. Photobiol. Sci. 9(12):1604-1612
de Vries H, Hemelaar PJ, Gevers AC, Beyersbergen van Henegouwen GM (1994) Photoreactivity of chloramphenicol in vitro and in vivo. Photochem. Photobiol. 60(3):249-252
Digenis GA, Gold TB, Shah VP (1994) Cross-linking of gelatin capsules and its relevance to their in vitro-in vivo performance. J. Pharm. Sci. 83(7):915-021
Fusari SA (1973a) Nitroglycerin sublingual tablets I: Stability of conventional tablets. J. Pharm. Sci. 62(1):122-129
Fusari SA (1973b) Nitroglycerin sublingual tablets II: Preparation and stability of a new, stabilized, sublingual, molded nitroglycerin tablet. J. Pharm. Sci. 62(12):2012-2021
Hegazy AM, Loebenberg R, Hassan NY, Metwally FH, Abdel-Kawy M (2013) Studying the compatibility of a metoclopramide-HCl-paracetamol mixture via IHCMC and establishing a validated RP-HPLC method for its determination in tablets.
Jamali B, Bjørnsdottir I, Nordfang O, Hansen SH (2008) Investigation of racemisation of the enantiomers of glitazone drug compounds at different pH using chiral HPLC and chiral CE. J. Pharm. Biomed. Anal. 46(1):82-87
Jorgensen L, Nielsen HM, Frokjaer S (2009) Biotechnology-Based Pharmaceuticals. Dalam: Florence AT, Siepmann J (Editor) Modern Pharmaceutics, 5th Edition, Volume 2: Applications and Advances. New York: Informa. pp. 259-292
Kaczorowska F, Kolarska Z, Mitka K, Kowalski P (2005) Oxidation of sulfide to sulfoxides. Part 2: Oxidation by hydrogen peroxide. Tetrahedron 61:8315-8327
Kakinoki K, Yamane K, Teraoka R, Otsuka M, Matsuda Y (2004) Effect of relative humidity on the photocatalytic activity of titanium dioxide and photostability of famotidine. J. Pharm. Sci. 93(3):582-589
Kakinoki K, Yamane K, Igarashi M, Yamamoto M, Teraoka R, Matsuda Y (2005) Evaluation of titatium dioxide as a pharmaceutical excipient for preformulation of a photolabile drug: effect of physicochemical properties on the photostability of solid-state nisoldipine. Chem. Pharm. Bull. 53(7):811-815
Kakinoki K, Yamane K, Yamamoto M, Teraoka R, Sugimoto I, Matsuda Y (2005) Effect of titanium dioxide on photostability of solid-state mequitazine. Chem. Pharm. Bull. 53(9):1092-1096
Larsen J, Staerk D, Cornett C, Hansen SH, Jaroszewski JW (2009) Identification of reaction products between drug substances and excipients by HPLC-SPE-NMR: ester and amide formation between citric acid and 5-aminosalicylic acid. J. Pharm. Biomed. Anal.49(3):839-842
Larsen J, Cornett C, Jaroszewski JW, Hansen SH (2009) Reaction between drug substances and pharmaceutical excipients: formation of citric acid esters and amides of carvedilol in the solid state. J. Pharm. Biomed. Anal. 49(1):11-17
Li M (2012) Organic Chemistry of Drug Degradation. Cambridge: RSC
Li MD, Du Y, Chuang YP, Xue J, Phillips DL (2010) Water concentration dependent photochemistry of ketoprofen in aqueous solutions. Phys. Chem. Chem. Phys. 12(18):4800-4808
Lu CY, Feng CH (2007) Identification of dimer impurities in ampicillin and amoxicillin by capillary LC and tandem mass spectrometry. J. Sep. Sci. 30(3): 329-332
Martelli A, Robbiano L, Grossi S, Mattioli F, Brambilla G (2007) Formation of DNA-damaging N-nitroso compounds from the interaction of calcium-channel blokers with nitrite. Toxicology 238(2-3):211-215
Matthews GP, Lowther N, Shott MJ (1989) Crystallisation of carbamazepine in tablets stored at elevated temperature. Int. J. Pharm. 50(2):111-115
Moore DE, Sithipitaks V (1983) Photolytic degradation of frusemide. J. Pharm. Pharmacol. 35(8):489-493
Moore DE (2004) Photophysical and Photochemical Aspects of Drug Stability. Dalam: Tønessen HH (editor) Photostability of Drugs and Drug Formulations, 2nd Edition. Boca Raton: CRC, pp. 9-40
Oliyai R, Stella VJ (1992) Kinetics and mechanism of isomerization of cyclosporin A. Pharm. Res. 9(5):617-622
Prenzler P, Bedgood D (2006) Kinetics of Hydrolysis of Acetylsalicylic Acid, Aspirin. ASELL, http://www.asell.org/chemistry/experiments/experiments-database/kinetics-of-hydrolysis-of-acetylsalicylic-acid--aspirin#top Diakses: 15 Desember 2014
Rendell NB, Taylor GW, Vinson GP (1997) Electrospray mass spectrometric characterization of a corticosteroid dimer. Rapid Commun. Mass. Spectrom. 11(2): 219-223
Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME (2009) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition. London: Pharmaceutical Press
Schroeter LC, Higuchi T (1958) A kinetic study of acid-catalyzed racemization of epinephrine. J. Am. Pharm. Assoc. 47(6):426-430
Schulze D (2008) Powders and Bulk Solids: Behavior, Characterization, Storage and Flow. Berlin: Springer
Silver B, Sundholm EG (1987) Solid-state esterification of codein phosphate by the acid constituent of effervescent tablets. J. Pharm. Sci. 76(1):53-55
Straub A (2006) Method for Producing Heterocyclic Fluoroalkenyl Sulfones. US Patent Appl. Pub. 2006/0004196A1
Tian J, Stella VJ (2008) Degradation of paclitaxel and related compounds in aqueous solution I: epimerization. J. Pharm. Sci. 97(3):1224-1235
US FDA Guidance for Industy: ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism – Chemistry, Manufacturing, and Control Information.
Wang G, Fiske JD, Jennings SP, Tomasella FP, Palaniswamy VA, Ray KL (2008) Identification and control of a degradation product in Avapro film-coated tablet: low dose formulation. Pharm. Dev. Technol. 13(5):393-399
Wasylaschuk WE, Harmon PA, Wagner G, Harman AB, Templeton AC, et al (2007) Evaluation of hydroperoxide in common pharmaceutical excipients. J. Pharm. Sci. 96(1):106-116
Wiebe JA, Moore DE (1977) Oxidation photosensitized by tetracyclines. J. Pharm. Sci. 93(3): 582-589
Wirth DD, Baertschi SW, Johnson RA, Maple SR, et al (1998) Maillard reaction of lactose and fluoxetine hydrochloride, a secondary amine. J. Pharm. Sci. 87(1): 31-39
Wu Y, Levons J, Narang AS, Raghavan K, Rao VM (2011) Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and Mitigation of Drug-Excipient Incompatibility. AAPS Pharm. Sci. Tech. 12(4):1248-1263
Yoshioka S, Stella VJ (2000) Stability of Drugs and Dosage Forms. New York: Kluwer
Yu H, Cornett C, Larsen J, Hansen SH (2010) Reaction between drug substances and pharmaceutical excipients: formation of esters between cetirizine and polyols. J. Pharm. Biomed. Anal. 53(3):745-750
Yuasa H, Kanaya Y, Asahina K (1986) Studies on whisker growth on the tablet surface. III. Mechanism of whisker growth on aspirin tablet and its effect of the mechanical strength of the tablet. Chem. Pharm. Bull. 34(2):850-857
Yuchun X, Huizhou L, Jiayong C (2000) Kinetics of base catalyzed racemization of ibuprofen enantiomer. Int. J. Pharm. 196(1):21-26
Zajac M, Siwek J (1995) The influence of carbohydrates and polyhydric alcohols on the stability of ceftazidime in aqueous solution. Acta Pol. Pharm. 1(2):95-104
Riwayat revisi
Revisi 070115: penambahan masalah pembentukan cloud pada larutan
Revisi 130115: penambahan stabilitas fisika protein
Revisi 140115: penambahan stabilitas kimia protein (hidrolisa, oksidasi, fotooksidasi)
Revisi 190115: penambahan oksidasi sulfoksida
Revisi 210115: penambahan oksidasi sulfida dan interaksi bahan aktif-eksipien
Revisi 220115: penambahan interaksi bahan aktif-eksipien
Revisi 120215: penambahan interaksi beta-laktam dengan poliol dan ion logam
Revisi 260215: penambahan eksipien mengandung peroksida dalam jumlah kecil
Revisi 230715: penambahan whiskers dan sublimasi (stabilitas fisik) dan referensi terkait
Revisi 310316: penambahan penjelasan dan contoh reaksi polimerisasi (dimerisasi)